细胞内外pH平衡对肿瘤细胞维持存活与增殖至关重要。因此，研究者已开发多种策略来破坏这一平衡，以实现高效的肿瘤生长抑制。然而，大多数策略仅聚焦于加剧细胞内酸性或缓解细胞外酸化，缺乏同时干扰细胞内与细胞外pH的手段。

2026年2月23日，哈尔滨工业大学杨奎琨唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为A Biomimetic Microparticle Disrupting the Intracellular/Extracellular pH Homeostasis of Tumor Cells for Cancer Chemo-Immunotherapy的研究论文。该研究构建了一种源自肿瘤细胞的仿生微颗粒，用于肿瘤靶向共载递送昔洛舍平（Syr）与阿霉素前药（DoxEMCH）。

Syr可抑制乳酸外排，破坏肿瘤细胞内外pH稳态。细胞内酸性pH升高可激活DoxEMCH并诱导免疫原性细胞死亡，而细胞外酸性pH降低则可恢复细胞毒性T淋巴细胞与自然杀伤细胞的活性、促进M1型巨噬细胞极化并抑制调节性T细胞，调控免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。最终，该仿生微颗粒通过破坏肿瘤组织中的细胞内与细胞外pH平衡，协同化疗与免疫治疗，实现有效肿瘤抑制。

据报道，肿瘤细胞通过Warburg效应将葡萄糖快速转化为大量乳酸，其特征是在有氧条件下，肿瘤细胞更倾向通过糖酵解而非线粒体氧化磷酸化供能。然而，肿瘤细胞内过量乳酸会导致胞内酸化，降低酶活性、破坏细胞完整性，最终引发肿瘤细胞死亡。

为对抗胞内酸中毒，肿瘤细胞通过高表达单羧酸转运蛋白（MCT1和MCT4）持续外排乳酸，以维持胞内pH稳态。而外排的乳酸则参与形成酸性肿瘤微环境（TME），通过抑制树突状细胞（DC）与细胞毒性CD8⁺ T细胞的浸润与活化、促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，削弱肿瘤免疫监视。因此，肿瘤细胞通过持续外排乳酸建立了精细的胞内/胞外pH平衡，进而促进实体瘤的增殖、侵袭、转移与免疫逃逸。

近年来，已有大量研究通过调控肿瘤细胞胞内pH实现有效抑瘤。如有研究构建“溶酶体炸弹”，通过破坏肿瘤细胞溶酶体膜释放酸性内含物，显著降低胞内pH以抑制肿瘤细胞增殖。另有研究设计H₂S供体，在肿瘤细胞内释放H₂S，促进乳酸生成并引发胞内酸化，实现有效抑瘤。此外，6-羟基-2-萘甲酸十二烷基酯（DHN）可诱导胞内酸化并激活PERK，启动非经典cGAS/STING信号通路，最终诱导gasderminE介导的焦亡。

除调控胞内酸性外，靶向降低胞外酸性的治疗策略也可用于恢复肿瘤内部免疫功能。如负载乳酸氧化酶（LOX）的纳米平台可直接消耗肿瘤内乳酸，改善免疫抑制性肿瘤微环境并重新激活抗肿瘤免疫。另有研究合成弱碱性MLAP纳米复合材料，可有效中和肿瘤微环境弱酸性，改善免疫抑制微环境。

尽管这些策略在抑瘤方面具有优势，但大多仅聚焦于降低胞内pH诱导肿瘤细胞死亡，或升高胞外pH调控免疫抑制性肿瘤微环境。由于实体瘤的异质性与适应性代偿，单独调控肿瘤细胞胞内或胞外pH难以实现彻底、长效的肿瘤清除。目前仍缺乏一种可系统性调控肿瘤细胞内外pH稳态、以获得最优抗肿瘤效果的综合策略。

图1 Syr/Dox-EMCH@MPs的特征分析及肿瘤同型靶向（摘自ACS Nano）

本研究构建了一种工程化肿瘤细胞微颗粒（Syr/Dox‑EMCH@MP），通过协同破坏肿瘤细胞胞内/胞外pH稳态，实现级联化药‑免疫治疗。该肿瘤细胞来源微颗粒（MP）由4T1细胞分泌，共载MCT抑制剂昔洛舍平（Syr）与阿霉素前药（Dox‑EMCH）。

得益于肿瘤归巢特性，工程化微颗粒可被肿瘤细胞主动内吞，并原位释放Syr与Dox‑EMCH。释放的Syr可有效抑制MCT1与MCT4活性，显著增加胞内乳酸蓄积与酸化，不仅直接诱导肿瘤细胞凋亡，还可激活Dox‑EMCH并引发强效免疫原性细胞死亡（ICD）。

同时，阻断肿瘤细胞乳酸外排可缓解肿瘤微环境酸性，逆转免疫抑制。综上，Syr/Dox‑EMCH@MP可激发强效且持久的抗肿瘤免疫，促进细胞毒性T细胞浸润并降低肿瘤内调节性T细胞比例。最终，Syr/Dox‑EMCH@MP通过协同化药‑免疫治疗对原发瘤、远位瘤与转移瘤均实现显著抑制，凸显了通过代谢干预肿瘤细胞内外pH平衡实现肿瘤清除的潜力。

参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c22145