阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆症的首要原因，其特征是淀粉样蛋白逐渐积累，随后由tau蛋白引发神经退行性病变。尽管抗淀粉样蛋白免疫疗法取得了进展，但仍存在一些重要局限性，这凸显了需要新的治疗策略的必要性。

2026年3月5日，华盛顿大学陈昀等人在Science 在线发表题为“Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy”的研究论文，该研究介绍了在星形胶质细胞中表达的抗淀粉样蛋白嵌合抗原受体（CAR-A），并验证了其在体外的功能。

该研究发现，两种CAR-A设计在斑块形成后能够减少淀粉样蛋白及其相关病变，并防止体内早期斑块沉积。单细胞核RNA测序显示，CAR-A治疗诱导了对淀粉样蛋白病变的特异性星形胶质细胞反应，涉及星形胶质细胞和小胶质细胞的协同活动。每个构建体还分别在星形胶质细胞或小胶质细胞中引发独特的、受体特异性的效应。总之，这些发现支持了CAR-A作为阿尔茨海默病疾病修正策略的治疗潜力。

另外，2026年3月4日，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员、胡宝洋研究员、周琪研究员联合团队在Cell 在线发表题为“Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer’s disease using SPYTACs”的研究论文，该研究开发了一种新一代的 eTPD 平台，即全合成双特异性肽编程溶酶体靶向嵌合体（SPYTACs），利用完全合成的双特异性肽。借助低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1），SPYTACs 能有效地促进细胞外蛋白质的靶向降解，并能够穿过血脑屏障进行跨细胞转运。将 SPYTACs 进行体内给药，能有效降低 5×FAD 小鼠的外周和脑内 Aβ 负荷，减轻突触损失，并改善认知功能，在发病前期和症状期均如此。值得注意的是，与传统免疫疗法相比，SPYTAC 治疗显示出更少的副作用，包括脑内出血和炎症。其高度的模块化结构和基因编码能力使 SPYTAC 能够针对特定的致病蛋白质进行靶向治疗，这突显了其在多种由致病蛋白引发的疾病中的治疗多样性和转化应用前景。

阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致年龄相关性痴呆的最常见原因。其病理过程始于细胞外的淀粉样β（Aβ）物质的积累，进而发展为神经元内的tau蛋白病变，最终导致神经退行性变。目前，减缓 AD 进展最有效的策略是使用抗 Aβ 单克隆抗体，其中三种最近已获得临床批准。然而，这些疗法存在一些共同的局限性，包括需要高剂量和重复给药、狭窄的治疗窗口、诸如与淀粉样物质相关的影像异常等风险，以及对 Fc 受体γ亚基（FcRγ）信号的依赖。这些挑战凸显了需要新的治疗方法的必要性。

该研究提出了一种用于构建 CAR 系统的框架，其中抗 Aβ 单克隆抗体片段与吞噬受体的细胞内结构域融合。研究人员设计了四种不依赖于 FcRγ 的抗 Aβ CAR，它们在永生化和原代星形胶质细胞中表现出强大的功能，能够增强吞噬作用，并在体外促进 Aβ42 低聚体的降解。基于这些数据，研究人员选择了两种 CAR 进行体内递送，通过外周非侵入性的 AAV-PHP.eB-GFAP 给药途径递送到中枢神经系统星形胶质细胞中。

CAR-A 在阿尔茨海默病相关模型中的淀粉样蛋白病变治疗作用（图源自Science ）

一种构建体将crenezumab连接到 MEGF10 的吞噬结构域（Cre-Megf10），另一种将aducanumab连接到 Dectin1 的吞噬结构域（Adu-Dectin1）。在斑块形成后单次给予 CAR-A 显著减少了淀粉样蛋白负荷和神经性萎缩，在 3 个月内预防了这些情况的发生；而早期递送则在 2.5 个月内阻止了 Aβ 的积累及其相关病理变化。单核细胞 RNA 测序和免疫染色显示，这两种 CAR 都诱导了与疾病相关的星形胶质细胞，并使小胶质细胞向更稳定的状态转变，减少了耗竭特征。值得注意的是，这些结构在下游作用方面存在一定的差异，其中 Cre-Megf10 主要作用于星形胶质细胞状态，而 Adu-Dectin1 还通过星形胶质细胞与小胶质细胞之间的交流进一步促进了小胶质细胞的激活。

除了基于嵌合抗原受体（CAR）的疗法在肿瘤治疗领域取得的成功之外，这项研究还确立了将吞噬型 CAR 技术应用于中枢神经系统（CNS）的潜力。通过靶向星形胶质细胞，该研究揭示了一条针对阿尔茨海默病（AD）的新治疗途径，该途径补充了通常归因于小胶质细胞的吞噬功能，并扩展了神经免疫干预的细胞靶点范围。观察到不同的 CAR 设计驱动了部分不同的神经胶质程序，这突显了该平台的灵活性以及能够根据特定治疗目标调整 CAR 信号传递的机会。展望未来，持续的优化对于最大限度地提高淀粉样蛋白清除、同时保护神经元完整性、减少脱靶效应以及将这种方法扩展到其他细胞类型至关重要。综合来看，这些发现将 CAR 工程定位为治疗神经退行性疾病的一种可扩展且可调节的策略。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972